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“肠·道”是由热心肠研讨院录制的类TED讲演节目,本文为第七期第七位讲演嘉宾王娟的讲演内容,视频请观看:http://www.mr-gut.cn/talks/s/92b493d45aad467780c53935bbdc9ba0

导言:什么是噬菌体,它们有什么功用,肠道噬菌体有什么特征,噬菌体疗法有什么优势和应战,真的能够组成噬菌体吗?

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讲演者介绍

马迎飞 中国科学院深圳先进技术研讨院研讨员;热心肠智库专家

2009年结业于中科院微生物研讨所,并于同年进入加利福尼亚大学Scripps海洋研讨所进行博士后研讨,曾任纽约大学医学院人类微生物基因组课题组成员之一。现任中国科学院深圳先进技术研讨院研讨员。

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图文实录

十分感谢热心肠先生,让我能够有时机和咱们共享一点常识。今日我带给咱们的常识是关于The Thing,中文意思便是说“东西”。

究竟是什么样的东西呢?

这个东西在整个环境里无处不在,数量十分巨大;这个东西的结构十分简略,体积十分的小;这个东西在整个分子生物学的开展史上,具有一个十分重要的位置;这个东西咱们称为生物界的暗物质——噬菌体。

今日我就带咱们来探究人体微生物组中的暗物质——噬菌体的宿世此生。

我是马迎飞,来自中国科学院深圳先进技术研讨院。

噬菌体是专注感染细菌的病毒,它和细菌在自然环境里一起存在、一起进化,然后影响着整个生态环境里的功用。

噬菌体是怎样发现的呢?

在19世纪初期,有一个欧洲的科学家去印度调查时,发现一个十分古怪的现象。便是在恒河里边漂流着许多的尸身——动物的尸身和人的尸身,可是周围的人又以恒河作为水源,竟然没有发作大规模的霍乱疫情的迸发。

这是怎样回事呢?

他就用过滤过的恒河的水来培育霍乱弧菌,发现竟然能够按捺霍乱弧菌的成长,所以他就提出,在恒河水里或许有一种因子或许东西能够操控霍乱弧菌的发作。

到了1915年的时分,有两位科学家经过平板培育的办法,第一次调查到了这个进程,便是这个东西能够在平板上特异地去裂解并杀死细菌,这在平板上就体现为呈现有很清亮的噬菌斑。

直到电镜创造今后,咱们才第一次直观地感触到了这个东西它详细是什么姿态。

咱们这个图里有几个比方,分别是感染大肠杆菌的 T4、λ、T7、M13还有Phi X 174这几种噬菌体,能够看到它的外形多种多样。

可是前三个噬菌体有一个一起的特征,便是有一个尾巴,尽管长短不一样,咱们称为有尾噬菌体。

在自然界里,这类噬菌体据估量能够占到一切噬菌体的90%以上,是一类首要的噬菌体。

咱们整个地球上生物圈里的噬菌体的数量,估量是在1030-31个,那么咱们能够观测到的整个世界中的星星的数量,据估量能够在1028-30个。

所以,整个地球上的噬菌体的数量,要比整个世界中的星星的数量还要多。

那么这么许多的噬菌体在整个地球生物圈里,起到一个什么样的作用?

第一个作用便是它能够促进基因的沟通。噬菌体经过感染细菌,能够整合到细菌的基因组上去,然后赋予细菌一些特异的表型。

比方说咱们知道大肠杆菌O157,它是一个很有名的致病菌,它的致病性便是来源于感染它的一株噬菌体带着有一个致病基因。

噬菌体的第二个功用便是保持微生物的多样性。

在整个地球生物圈里,假如某一个物种的数质变超级多,失控之后很简略就在这个物种之间发作瘟疫。

假如在一个细菌的种群里,某一种细菌的数量忽然迸发性的增加,那么它对应的噬菌体就会特异地侵染并杀死这一类细菌,然后让整个细菌的种群回归到平衡的状况。

这个理论在生态学上叫Kill the Winner。

噬菌体在整个地球生物圈里,它还参加地球的物质循环。

在海洋里有一类很重要的细菌——蓝细菌。它是地球最重要的一种初级生产力,它经过光协作用能够吸收二氧化碳转化成葡萄糖。

那么在海洋里,50%左右的这种蓝细菌终究的归宿是被它对应的噬菌体裂解,然后把它细胞的内容物释放到整个海洋环境里,为周围的一些微生物或许生物系统供给营养元素。

噬菌体也是人体微生物组的一个很重要的组成部分。

人体微生物组的研讨的热度越来越高,可是其间大部分的文章都是关于细菌组的研讨,咱们大部分的研讨其实都疏忽了噬菌体组在里边的作用。

每个人的肠道里差不多含有1014个肠道的细菌,可是它的噬菌体竟然有1015-16个,要比细菌的数量多到1-2个数量级。

现在来讲,在公共数据库里,关于噬菌体的全基因组的数据有的不超越1万株,而一个人的肠道里边就有1015-16个,所以咱们关于噬菌体的知道还远远远远的缺少。

所以噬菌体被称为生物界的暗物质。

噬菌体研讨有几个难点。

第一个难,便是培育难。噬菌体是严厉依赖于宿主的一类病毒,所以只要得到它的宿主之后,咱们才能够培育、取得这种噬菌体。

自然界里仍是有差不多超越99%的细菌都没有培育出来,那么很或许便是整个自然界里有99.999%以上的噬菌体咱们依然没有看到,或许没有培育出来。

那么咱们是不是能够经过高通量宏基因组——非培育的办法来取得噬菌体的基因组序列呢?

当然是能够的,可是咱们难的是断定。怎样样从杂乱的宏基因组数据里把噬菌体断定出来,这个是十分困难的。

现在来讲,病毒的宏基因组测序的研讨首要有两种战略。

第一个战略便是,我就不论它里边有什么生物,我就直接从粪便里提取DNA,然后去进行宏基因组测序,最终这里边据估测有17%的DNA序列是来自于噬菌体。

别的一种,咱们便是直接从粪便里经过过滤的办法、离心的办法来首要纯化、取得噬菌体的颗粒,然后去提取它的DNA,然后再做宏基因组测序。这种办法的缺陷是什么呢?咱们丢掉了许多细菌的信息。

前一种办法里,一切的生物的信息都在里边。咱们能够经过剖析宏基因组的信息来断定噬菌体,以及它们在这个系统里边的作用究竟是什么。

咱们总结一下,有哪些办法能够从宏基因组数据里断定噬菌体的序列。第一个,便是依赖于已知的噬菌体和噬菌体的标志功用基因。

咱们知道噬菌体有它的特别的结构,比方说它有一个很漂亮的蛋白质外壳,这些蛋白质的结构都是噬菌体特有的。

那么咱们能够经过特异地去辨认编码这些蛋白的基因是不是在这个序列上,来断定这个序列是不是来自于噬菌体的基因组。

第二个办法,与咱们知道的CRISPR有关。它是一种在细菌基因组上的结构,用来反抗外源DNA,包含噬菌体或许质粒的感染。

在CRISPR结构上有一类Spacers序列,便是来源于外源的噬菌体的序列或许是质粒的序列。

那么咱们能够经过断定CRISPR的结构找到它的Spacers序列,然后经过Spacers序列,来从杂乱的宏基因组数据里去调出来带着有这一段序列的或许的噬菌体的基因组,这是第二种办法。

现在有一些人依据深度学习的办法,开发了许多的软件或许算法,从杂乱的宏基因组数据里来断定噬菌体的序列。

那这些办法到现在为止还都不是很完美,可是也是一个很有用的思路。

咱们看到,当时人体噬菌体组的研讨还远远的不行。

这是我在公共数据库Pubmed里用Human Virome或许Human Phage作为关键词,查找得到的每一年的文章的数量。

人体噬菌体组相关的文章在2018年才不超越100篇,而相对应的人体微生物组的研讨要远远超越这个数量,差不多每年有近万篇的文章呈现。

依据以上这些现已宣布的人体噬菌体组的一些文章,咱们能够总结一下人体肠道噬菌体组的一些特征。

第一个特征便是,在人体肠道里和敞开环境里噬菌体组的组成有明显的不同。人体肠道里温文噬菌体是占首要的,然后在敞开环境里,比方说海洋、湖泊环境里,裂解性噬菌体是占首要的。

这一个差异就说明晰,不同的环境关于噬菌体的组成也是有很大的影响。

第二个特征便是,噬菌体的基因组之间和每一个个别之间,肠道噬菌体的组成差异巨大,要远远大于其相对应的细菌的组成的差异。

咱们经过用已知的噬菌体的基因组做参阅序列,然后用145个宏基因组读长序列去比对这些用于参阅的噬菌体序列。

咱们能够看到,只要很少的噬菌体能够在肠道的宏基因组数据里找到相对应的序列,而这些序列的覆盖率大约只要20-30%的姿态。

所以这些噬菌体的差异十分十分的巨大。

那么这些肠道噬菌体的功用是什么?它能不能和一些疾病相关?

在2015年的时分,有一篇《Cell》的文章发出来,把肠道噬菌体的组成和炎症性肠病的发作相关起来。

他们发现在炎症性肠病患者的肠道里边,细菌的数量、多样性是下降的。可是一些噬菌体的数量,它们的丰度、多样性是增高的,便是噬菌体的这种改动是独立于细菌的改动的。

这种改动的机制是什么,现在还不清楚。

肠道噬菌体还有一个十分有意思的功用。

许多肠道噬菌体的基因组上编码一些特异的蛋白,这些蛋白能够表达在噬菌体的外壳上,然后特异地去结合到肠道粘膜的细胞上去。当许多的噬菌体结合到肠道粘膜上去,它形成了一道屏障。

这时分,假如有细菌来企图感染肠道细胞的时分,就首要要穿透噬菌体的这层外壳。这时分噬菌体就会特异地辨认对应的病原菌,然后把它裂解掉

所以,这个时分噬菌体在肠道里供给的作用便是维护宿主,来反抗细菌的感染,所以这也是一个很有意思的发现。

那么作为研讨最多的、最清楚的、和人体肠道相关的便是糖尿病,它是不是也和肠道噬菌体的功用有联系呢?

在2010年的时分有一篇文章,在这个文章里他们首要剖析了其间细菌的组成和改动是明显的,和Ⅱ型糖尿病是相关的。

那么咱们使用这一组数据,经过自己开发的一套生物信息学剖析的流程,发现了许多的噬菌体序列。

经过这些噬菌体的序列,咱们发现了肠道噬菌体组的一些有意思的特征。

第一个,便是肠道噬菌体的组成。

长尾噬菌体在人体肠道里是占一个很首要的成分,大约有40%的噬菌体是来自于长尾噬菌体。

而温文型噬菌体大部分都是归于长尾噬菌体,这一发现也和前面的报导是相吻合的。

第二个,有尾噬菌体具有一些标志性基因,咱们使用这些标志性基因能够去做一个进化树。

咱们发现,在这个进化树上有许多许多新的,来自于肠道的一些序列,都是从来没有被报导过的,来自于一些噬菌体。

所以,肠道里有十分十分多的新的噬菌体的序列有待于咱们去发现,它们的功用也有待于咱们去提醒。

那么经过 CRISPR 的 Spacers 和噬菌体序列之间的联系,咱们发现了许多的能够感染拟杆菌的专注性的噬菌体的序列。

拟杆菌是肠道里一类很重要的细菌,可是它的噬菌体十分难以别离。到现在为止,在公共数据库里有报导的,有全基因组序列的噬菌体,只要三株能够感染拟杆菌。

可是,咱们经过这种宏基因组的办法,断定了许多的能够专注感染拟杆菌的噬菌体的序列。

经过对这些噬菌体的序列进行剖析,咱们发现在这些噬菌体的基因组上,有十分多有意思的基因。

比方说,有一些基因很或许参加到维生素的组成或许代谢进程,这些基因很或许赋予它们的细菌宿主一些特性,这些特性能够协助这些宿主细菌习惯人体肠道的环境。

再有一个,咱们经过 Spacer 和噬菌体的基因组之间的联系,能够断定出来许多的噬菌体和它的宿主之间的联系。

经过树立这种联系,咱们发现噬菌体感染宿主细菌具有十分高的专注性,咱们看到大部分的噬菌体,都是只能专注感染同一类同一属的细菌。

可是有一类的噬菌体能够跨属去感染不同的细菌,这些噬菌体的感染有或许加快了基因在这些不同的属之间的沟通。

咱们知道,在Ⅱ型糖尿患者的肠道里,有许多的细菌和正常人的对照有明显的差异,那么其间的噬菌体组是不是也有这种差异呢?

那咱们经过剖析它的噬菌体的数量,就发现在糖尿患者的肠道里,不论哪一品种型噬菌体的数量,都是明显要高于正常对照组的噬菌体的数量。

这一特征说明晰什么呢?

咱们能够猜一下,比方说一些糖分之类的物质,它或许诱导肠道环境里的溶原性的噬菌体向裂解性的噬菌体改动,然后增加了肠道噬菌体的数量。

经过这种网络图剖析,咱们还断定了噬菌体是肠道细菌组成改动的一个很重要的驱动力,许多的噬菌体和一些很重要的肠道细菌具有很激烈的相关性。

那很或许,这些噬菌体经过影响它对应的宿主,来影响肠道里整个细菌菌群的组成还有改动。

咱们除了研讨人体肠道的噬菌体组之外,咱们还在研讨许多形式生物,比方说山公、猪还有老鼠肠道的一些噬菌体组的组成。

经过研讨噬菌体,咱们除了能够提醒肠道噬菌体组和一些疾病以及人体健康的联系之外,咱们还能够使用噬菌体能够特异感染并杀死细菌的特性,用噬菌体来操控、医治超级耐药菌的感染。

2015年,美国的一对配偶在埃及游览的时分,老公感染了超级耐药菌——鲍曼不动杆菌。在临床上呈现了无药可救的状况,便是任何一种抗生素都不起作用了。

走运的是,太太是研讨噬菌体的,她就紧迫去FDA申请了临床的批阅,在她老公身上用噬菌体来医治这种耐药菌的感染,竟然取得了康复。

别的还有一个本年刚刚报导的事例,便是经过基因工程修改的噬菌体,用来医治感染耐药菌——分枝杆菌的一个患者,也收成了很好的作用。

自从噬菌体被发现开端到现在,一直都有用噬菌体来医治细菌感染成功的比方。尤其是在今日,在东欧的一些国家,噬菌体依然是用来对立细菌的很重要的一种药品。

用噬菌体来医治耐药菌感染,它有一些共同的优势。

第一个便是宿主特异性高。在人身体里的菌群里,只要很少部分是能导致疾病的病原菌。那假如咱们专门针对这种病原菌去开发它的噬菌体,就能杀灭这个病原菌,而且不会对其他健康的菌群形成影响。

第二个便是指数增殖能力强。一个噬菌体感染一个细菌之后,就能够发生100个左右的子代噬菌体出来。那么这个进程下去,很或许在短短一段时刻内,就能够杀灭这个环境里一切对应的病原菌。

第三个便是不良反应少。使用噬菌体来医治细菌感染,到现在现已有挨近100年的前史,可是到现在为止,还没有一个具有很强不良反应的比方被报导出来。

第四个便是品种极其丰富。噬菌体的数量很大,基因组的多样性十分高,每一种细菌在环境里都有许多品种不同的噬菌体,所以咱们有这么多的资源能够使用。

所以,2014年的时分,噬菌体疗法被美国列为应对耐药菌感染的一个很重要的兵器。

可是到现在为止,噬菌体疗法还限制在一些临床的研讨上,为什么呢?

第一个便是咱们对噬菌体的知道还十分的少。咱们现在能够得到的噬菌体,知道基因组序列的噬菌体,其实不超越1万个。

第二个便是抑菌谱十分的窄。它的抑菌谱窄是优势也是一个下风,在环境里,病原菌有许多不同的亚型,然后往往有许多噬菌体只能够感染其间的某些亚型,而不能够感染一切的亚型。

第三个便是潜在的毒性。体现在什么地方呢?便是噬菌体基因组上。

一般噬菌体会在不同的细菌之间沟通,就有或许把病原基因等一些有害的基因,比方说毒性基因或许抗生素抗性基因,转移到新的细菌里边去,然后赋予这个新的细菌一些新的特性,比方说致病性。

第四个便是呼应速度慢。咱们现在别离噬菌体,或许需求一个月的时刻来做别离、挑选、评价、断定。这么一个流程下来,患者假如很紧迫的话,或许也就不行了。

那么咱们有没有办法来改动这种状况,噬菌体疗法将来的走向应该是什么姿态的?

咱们提出,期望能够经过用组成生物学的办法,组成一些噬菌体来安全、高效的应对耐药菌的感染。

一个药品从试验室走到临床需求一个绵长的途径,噬菌体也不破例。

那么咱们想,在当时有一个很严重的需求,便是咱们国家在2020年的时分,要在畜牧水产饲养上全面推行禁抗或许限抗。

咱们是不是能够使用噬菌体来防治细菌的感染,以添补这一空白?我想应该是能够的。

所以咱们噬菌体疗法的战略和道路,便是期望首要使用在畜牧水产饲养上,取得一致、取得知道、取得群众的认可,然后渐渐走到临床上去。

在咱们试验室,现已针对人畜常见的病原菌构建了专注性的噬菌体库,现已别离取得了超越500株不同的一些噬菌体。

然后咱们对其间300株进行了一些表征,比方说它的电镜相片,它的一些裂解的特性,它的基因组的一些剖析。

在咱们试验室,还使用这些噬菌体进行了一些现场的试验。

咱们使用噬菌体来医治对虾上溶藻弧菌的感染,在许多饲养场,弧菌的迸发往往是在很短的时刻内能够形成对虾大面积的逝世。

在咱们协作的一个企业上,在他们的饲养基地,咱们就在迸发弧菌病的虾上别离了弧菌,然后用这个弧菌从环境里别离到了它对应的噬菌体。

然后咱们又把这个弧菌回接到虾上,能够导致虾的弧菌病。当咱们用噬菌体时,还有别的一个试验组是用的抗生素。

咱们能够发现,这个噬菌体能够取得和抗生素相同的作用,便是它能够维护虾不被弧菌感染并杀死,能够取得一个很好的生存率。

在3-5年之内,咱们期望结合组成生物学的办法,对噬菌体做一些改造。

咱们能够构建一些精准靶向、带着特别基因的、安全的、高效的噬菌体制剂,来逐渐地面向到临床,取得CFDA的同意,然后到临床用药。

总结一下,咱们知道大部分微生物组研讨都会集在细菌上,那咱们为什么要做噬菌体组的研讨,这个很小众。

第一个呢,咱们要为了发现新的噬菌体,然后了解这些噬菌体在环境里的功用和含义是什么。它们必定具有很重要的功用和含义,仅仅咱们没有发现。

第二个呢,便是使用噬菌体来医治耐药菌的感染。这个也是现在一个具有强壮需求的使用方向。

第三个呢,便是使用噬菌体来完成对杂乱肠道菌群的调理和改造。

咱们知道,假如用抗生素的话,或许一会儿就把一切的菌都杀死了。那么咱们假如用噬菌体的话,能够很精准地、靶向地去杀死咱们要杀死的细菌。这样的话,咱们就能够完成对杂乱肠道菌群的一个调理。

第四个呢,便是用噬菌体进行组成生物学研讨。

噬菌体作为最简略的一种东西,它不能称为生命,它具有很简略的一个DNA结构或许RNA结构。

在曩昔100多年里,一些分子生物学的很重要的发现,许多诺贝尔奖取得者的研讨,都是根据噬菌体来做研讨的。那么在组成生物学方面,作为21世纪的生物学,咱们期望还能够使用噬菌体来研讨生命科学的一些根本的原理。

感谢热心肠先生,感谢我的团队,感谢国家各级基金委的支撑。咱们也欢迎各位年青的科学家能够加入到噬菌体组的研讨中来。

谢谢咱们!我是马迎飞,谢谢!

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